Hội chứng buồng trứng đa nang và sẩy thai liên tiếp

Giới thiệu

Sẩy thai là tình trạng tự sẩy hoặc được hút ra ngoài khi phôi hoặc thai dưới 500gram, tương đương với tuần 20-22 của thai kì. Sẩy thai là biến chứng thường gặp nhất trong giai đoạn đầu của quá trình mang thai, xảy ra khoảng 10-15% trong tổng số thai kì. Sẩy thai liên tiếp được định nghĩa khi sẩy thai từ hai lần trở lên, ảnh hưởng đến 1-2% phụ nữ (ESHRE, 2018). Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sẩy thai liên tiếp như  bất thường cấu trúc giải phẫu của người mẹ, các vấn đề về gen, nội tiết, miễn dịch, nhiễm trùng và chưa rõ nguyên nhân. Sẩy thai ở những bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) với tần suất khoảng 30-50%, cao gấp 3 lần so với tỉ lệ chung (Lubna Pal và cs., 2014). Rối loạn nội tiết ở những bệnh nhân PCOS có thể là nguyên nhân dẫn đến tăng tỉ lệ sẩy thai trong thai kì. Bài viết này sẽ đánh giá về sự liên quan của sẩy thai với một số yếu tố rối loạn nội tiết ở hội chứng PCOS như béo phì, tăng insulin máu và đề kháng insulin, tăng nồng độ luteinizing hormone (LH) và tăng androgen máu.

Béo phì

Béo phì có thể là yếu tố ảnh hưởng đôc lập dẫn đến các biến cố bất lợi trong thai kì. Nghiên cứu của Wang và cộng sự cho thấy tỉ lệ sẩy thai sớm giảm đi sau khi kiểm soát yếu tố béo phì ở phụ nữ PCOS (Wang và cs., 2001). Một nghiên cứu của Lashen và cộng sự trên 1644 bệnh nhân béo phì (BMI> 30 kg/m²) so sánh với 3288 phụ nữ có cân nặng bình thường cho thấy tỉ lê sẩy thai, sẩy thai liên tiếp cao hơn đáng kể ở nhóm phụ nữ béo phì (tỷ lệ sẩy thai sớm và sẩy thai liên tiếp theo thứ tự OR =1,2 CI 95%: 1,01-1,46 và OR= 3,51, CI 95%: 1,03-12,01). Phụ nữ bị PCOS có tỉ lệ béo phì cao gấp 2,77 lần sao với phụ nữ không có PCOS (Lim và cs., 2012) do đó tỉ lệ sẩy thai, sẩy thai liên tiếp cao hơn ở nhóm phụ nữ PCOS so với dân số chung. Một nghiên cứu quan sát  trên 270 phụ nữ  với 36 thai kì tại Kuwat cho thấy tỉ lệ trẻ sinh sống là 97,2% với BMI từ 17-24 kg/m², 63,5% với BMI từ 30-34 kg/m² và 60% với BMI >35 kg/m² (Al-Azemi và cs., 2004). Với những quan sát ban đầu cho thấy tỉ lệ sẩy thai liên quan độc lập đến tình trạng béo phì, giả thuyết rằng giảm cân có thể mang đến nhiều kết quả tích cực cho phụ nữ PCOS béo phì, tuy nhiên những kết quả nghiên cứu hiện tại vẫn chưa cho thấy kết quả của giảm cân làm giảm tỉ lệ sẩy thai. Một báo cáo tổng quan trên Cochrane, 2011, cho thấy thay đổi lối sống không có hiệu quả ảnh hưởng tốt đến các kết quả thai kì. Thêm vào đó, một tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Damian và công sự cho thấy việc giảm cân làm tăng khả năng có thai, tuy nhiên tỉ lệ sẩy thai không có sự khác biệt giữa nhóm giảm cân và nhóm giữ nguyên cân nặng (Damian và cs., 2017). Do vậy, cần những nghiên cứu để xác nhận lợi ích của việc giảm cân cho những trường hợp béo phì, đặc biệt là nhóm phụ nữ PCOS.

Tăng insulin máu và đề kháng insulin

PCOS là một hội chứng liên quan đến rối loạn nôi tiết đặc trưng bởi rối loạn cân bằng nhiều hormone trong cơ thể, nổi trội bởi cường androgen bên cạnh đề kháng insulin. Tỉ lệ đề kháng insulin ở phụ nữ PCOS là 64% (Deugarte và cs., 2005). Một nghiên cứu của Li và cs., 2007 trên 107 bệnh nhân có rối tình trạng đề kháng insulin và không đề kháng insulin. Kết quả cho thấy phụ nữ có đề kháng insulin có nguy cơ sẩy thai cao hơn 4,5 lần so với phụ nữ không có tình trạng đề kháng insulin. Tỉ lệ này vẫn cao hơn sau khi kiểm soát những yếu tố nguy cơ có thể kèm theo như chỉ số khối cơ thể (BMI), tuổi. Cơ chế của tăng nồng độ insulin máu và đề kháng insulin gây sẩy thai bao gồm sư vận chuyển dư thừa glucose qua bào thai, biến đổi nồng độ glycodelin, insulin growth factor-binding protein 1 (IGFBP 1), plasminogen activator  inhibitor 1 (PAI 1). Glycodelin và IGFBP 1 là những protein chính tại nội mạc tử cung đóng vai trò quan trọng trong sự tiếp nhận của nội mạc tử cung với sự làm tổ và duy trì thai kì. PAI 1 có vai trò trong sự giảm ly giải fibrin, và sự hoạt động quá mức của PAI 1 trong PCOS dẫn đến làm tăng đông máu và các biến cố trong thai kì như sẩy thai, sẩy thai liên tiếp, thai chậm tăng trưởng trong tử cung, tiền sản giật, và thai lưu.

Metformin làm tăng nhạy cảm với insulin tại mô và làm giảm nồng độ insulin máu, do vậy metformin được dùng ở phụ nữ PCOS nhằm giảm tình trạng tăng insulin máu, giảm đề kháng insulin, giảm LH, tăng sản xuất globulin gắn hormone sinh dục (SHBG) và giảm tình trạng cường androgen. Bên cạnh đó, metformin làm giảm sự hoạt động quá mức của PAI 1, làm giảm nguy cơ rối loạn đông máu, do đó giảm các biến chứng trong thai kì, trong đó có sẩy thai. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Xingrong và cs., 2016 cho thấy có sự giảm đáng kể tỉ lệ sẩy thai sớm ở nhóm được điều trị với metformin (OR =0,2; 95% CI: 0,12-0, 31, p <0.001). Về những biến chứng như sẩy thai muôn (từ tuần 13 đến 22 tuần 6 ngày), sinh non cũng giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm được điều trị với metformin so với nhóm chứng trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm chứng của Tone S Løvvik và cs., 2019. Về thời gian điều trị, metformin có một vài nghiên cứu dừng lúc phát hiện có thai, nhưng phần lớn dùng trong suốt thai kì, với liều dao động 1000-2000 mg/ngày. Một số lo ngại về việc dùng metformin có ảnh hưởng dến quá trình phát triển của thai nhi hay không, thì những nghiên cứu gần đây cho thấy, không có sự khác biệt về tỉ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ dùng và không dùng metformin trong thai kì (Cassina và cs., 2014; Given và cs., 2018). Thêm vào đó, metformin được cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kì (FDA) phân loại vào nhóm B (nhóm không thấy những dữ liệu cho thấy metformin gây dị tật thai ở động vật).

Cường androgen

Cường addrogen có liên quan đến sẩy thai và sẩy thai liên tiếp ở phụ nữ có và không có PCOS (Cocksedge và cs., 2008). Sự phát triển bất thường của nội mạc tử cung, giảm sự biểu hiện của protein nội mạc PP14 và làm giảm chất lượng trứng là những cơ chế được cho là có ảnh hưởng đến sẩy thai ở những trường hợp cường androgen (Okon và cs.,1998; van Wely và cs., 2005). PP14 liên quan mật thiết với chức năng của nội mạc tử cung pha hoàng thể, nồng độ cao androgen làm tiết bất thường PP14, do đó ảnh hưởng đến sự tối ưu của nội mạc cho sự làm tổ của phôi, dẫn đến sẩy thai và sẩy thai liên tiếp. Thêm vào đó, vì tình trạng cường androgen thường đi kèm với tăng insulin máu trong PCOS (Conway và cs., 1990), do đó, cường androgen có thể ảnh hưởng gián tiếp qua ảnh hưởng của insulin, thông qua receptor của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF 1).

Tăng nồng độ LH

Tăng nồng độ LH thường thấy ở bệnh nhân PCOS (Franks, 1995), và có nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự liên quan của tăng nồng độ LH và sẩy thai sớm (Waston và cs., 1993; Clifford và cs., 1994). Có hai giả thuyết có thể giải thích sự liên quan giữa tăng nồng độ LH và sẩy thai. Thứ nhất, nồng độ LH cao trong pha nang noãn có thể làm trưởng thành sớm noãn, dẫn đến phóng thích noãn không chất lượng, do đó ảnh hưởng đến chất lượng phôi. Giả thuyết thứ hai liên quan đến nồng độ LH cao có thể làm nội mạc tử cung phát triển không thuận lợi, dẫn đến sự làm tổ kém hiệu quả của phôi. Giả thuyết này được đưa ra do sự phát hiện thụ thể của LH/hCG tại nội mạc tử cung (Reshef và cs., 1990), tuy nhiên giả thuyết này đã bị bác bỏ bởi các nghiên cứu sau này rằng nồng độ LH trong pha nang noãn không ảnh hưởng đến quá trình phát triển của nội mạc tử cung để phôi làm tổ. Những kết quả nghiên cứu khác nhau có thể do xét nghiệm nồng độ LH phương pháp và cách thực hiện khác nhau. Tuy nhiên, ức chế nồng độ LH trước khi mang thai ở phụ nữ PCOS và sẩy thai liên tiếp không cho thấy thai kỳ được cải thiện (Clifford và cs., 1996).

Điều trị sẩy thai liên tiếp liên quan đến PCOS

Clomiphene citrate, gonaldotropin là những thuốc thường được lựa chọn để gây phóng noãn ở phụ nữ PCOS, tuy nhiên, những loại thuốc này vẫn chưa được chứng minh có hiệu quả trong trường hợp sẩy thai, sẩy thai liên tiếp có liên quan đến PCOS (Cocksedge và cs., 2008). Giảm cân, ức chế nồng độ LH cũng chưa cho thấy có hiệu quả như đã phân tích trong bài viết. Hiện tại, với những chứng cứ khoa học đủ mạnh, thì metformin là lựa chọn cho những bệnh nhân sẩy thai, sẩy thai liên tiếp liên quan đến PCOS.

Kết luận

Sẩy thai, sẩy thai liên tiếp có thể liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau. Với tỉ lệ sẩy thai, sẩy thai liên tiếp cao hơn ở nhóm phụ nữ PCOS, có thể liên quan đến những yếu tố đã được chứng minh như béo phì, tăng insulin máu, đề kháng insulin, cường androgen. Metformin có thể là lựa chọn cho những trường hợp sẩy thai, sảy thai liên tiếp liên quan đến PCOS.

Tài liệu tham khảo

1. Lubna Pal. Polycystic ovarian syndrome: current and emerging concepts. Spinger publishment, 2014, chapter 15, pp. 266-269.
2. Ruth Bender Atik, Ole Bjarne Christiansen, Janine Elson. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open, 2018, pp. 1–12.
3. Damian Best, Alison Avenell, Siladitya Bhattacha. How effective are weight-loss interventions for improving fertility in women and men who are overweight or obese? A systematic review and meta-analysis of the evidence. Human Reproduction Update, 2017, pp. 1–25.
4. Rammadeep Haur, Kapil Gupta. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion: an overview. International Journal of Applied and Basic Medical Research, 2016, Vol 6, Issue 2.
5. Xingrong Tan, Shengbing Li, Ying Chang. Effect of metformin treatment during
   pregnancy on women with PCOS: a systematic review and meta-analysis. Clin Invest Med, 2016, vol 38, no 4.